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Douleur neuropathique et cannabis médical
La douleur est décrite comme "une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à une lésion tissulaire réelle ou potentielle" (Raja et al., 2020). La sensation de douleur, bien que malvenue, est d'une importance vitale car elle signale que quelque chose ne va peut-être pas et qu'il faut faire quelque chose. La sensation de douleur est liée à l'activation de récepteurs dans les fibres afférentes primaires (axones des neurones sensoriels), qui comprennent la fibre C non myélinisée et la fibre Aσ myélinisée. Ces récepteurs restent dormants dans l'homéostasie et sont activés en cas de dommage ou de stimulus potentiellement dommageable, envoyant les signaux à la moelle épinière ou au cerveau.
Les récepteurs somatosensoriels mentionnés précédemment font partie du système somatosensoriel, grâce auquel nous percevons le toucher, la pression, la douleur, la température, la position, le mouvement et la vibration. Le processus commence par un stimulus reçu par les nerfs somatosensoriels, qui est ensuite transmis au thalamus, puis dirigé vers le cortex cérébral. Ce flux de signaux peut être perturbé par des lésions et des maladies, ce qui entraîne un traitement anormal des signaux dans la moelle épinière et le cerveau et donc une perte ou une réduction sévère de la fonction ; dans certains cas, la lésion entraîne l'apparition d'une douleur, un état connu sous le nom de douleur neuropathique.
La douleur neuropathique a fait l'objet de définitions distinctes, mais la plus acceptée est la douleur causée par une lésion ou une maladie du système somatosensoriel. Il s'agit d'une affection chronique qui nuit considérablement à la qualité de vie des patients. Les causes profondes de la douleur neuropathique peuvent être à la fois des événements physiques et des maladies sous-jacentes telles que :
- Maladies auto-immunes (sclérose en plaques, maladie de Parkinson), problèmes métaboliques (neuropathie diabétique), infections (zona et névralgie post-zostérienne).
- Lésions nerveuses dues à un traumatisme ou à une intervention chirurgicale, y compris la névralgie post-zostérienne, la névralgie du trijumeau, la neuropathie diabétique et la douleur chronique après un accident vasculaire cérébral (douleur centrale post-AVC).
Contrairement à la douleur inflammatoire causée par des changements chimiques sur le site de l'inflammation, la douleur neuropathique provient d'une lésion nerveuse, une distinction cruciale pour le diagnostic et le traitement.
Références
- Raja, S.N., Carr, D.B., Cohen, M., Finnerup, N.B., Flor, H., Gibson, S., Keefe, F.J., Mogil, J.S., Ringkamp, M., Sluka, K.A., Song, X.-J., Stevens, B., Sullivan, M.D., Tutelman, P.R., Ushida, T. et Vader, K. (2020). La définition révisée de la douleur par l'Association internationale pour l'étude de la douleur : concepts, défis et compromis.
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- Campbell, J.N. et Meyer, R.A. (2006). Mechanisms of Neuropathic Pain.Neuron,52(1),pp.77-92.doi:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2006.09.021.
Concernant les cannabinoïdes et la douleur neuropathique
Mécanismes et physiopathologie
La douleur neuropathique chronique est plus fréquente chez les femmes (8 % contre 5 % chez les hommes) et chez les patients de plus de 50 ans. Les régions du corps touchées sont généralement le bas du dos et les membres inférieurs, le cou et les membres supérieurs. La cause la plus fréquente de la douleur neuropathique chronique est la radiculopathie lombaire et cervicale (une racine nerveuse est pincée ou comprimée). Les patients peuvent ressentir un ensemble distinct de symptômes, allant de sensations de brûlure et d'électricité à des douleurs résultant de stimulations non douloureuses (comme un léger toucher) ; les symptômes sont persistants et ont tendance à devenir chroniques et à moins bien répondre aux analgésiques.
Les douleurs neuropathiques peuvent être classées en deux grandes catégories : les douleurs centrales et les douleurs périphériques. La douleur neuropathique centrale, ou simplement centrale, résulte de lésions ou de maladies affectant le système nerveux central (SNC).
Régions touchées dans le système nerveux central :
Régions du cerveau :
- Voies somatosensorielles centrales
- Thalamus
- Parties pontine et médullaire du tronc cérébral
Régions de la moelle épinière :
- Différents segments affectés par une blessure ou une maladie spécifique
La douleur neuropathique périphérique résulte de troubles affectant le système nerveux périphérique, qui touchent principalement les petites fibres C non myélinisées et les fibres A myélinisées, à savoir les fibres Aβ et Aδ.
La douleur neuropathique périphérique est de plus en plus répandue dans le monde entier en raison du vieillissement de la population, de l'augmentation de l'incidence du diabète sucré et de la hausse des taux de cancer, qui affectent toutes les fibres sensorielles. Ce type de douleur neuropathique peut être subdivisé en deux catégories principales en fonction de leur distribution : généralisée ou focale.
La douleur neuropathique périphérique généralisée a généralement une distribution symétrique et découle d'affections telles que
- Diabète sucré et prédiabète : Associés à des dysfonctionnements métaboliques.
- Maladies infectieuses : Principalement l'infection par le VIH et la lèpre.
- Chimiothérapie : Lésions nerveuses affectant toutes les fibres sensorielles.
- Troubles immunitaires et inflammatoires : Comme le syndrome de Guillain-Barré.
- Neuropathies et canalopathies héréditaires : Par exemple, l'érythromélalgie héréditaire, une maladie caractérisée par une obstruction des vaisseaux sanguins suivie d'une hyperémie et d'une inflammation.
La douleur neuropathique périphérique focale résulte de lésions ou de maladies affectant une zone spécifique du système nerveux périphérique. Les causes les plus fréquentes sont les suivantes
- Chirurgie ou traumatisme : Les lésions nerveuses survenues au cours d'interventions chirurgicales ou à la suite d'un traumatisme physique peuvent entraîner une douleur neuropathique chronique. Cette catégorie comprend des affections telles que la douleur du membre fantôme, qui se manifeste souvent après une aputation.
Le principal mécanisme qui sous-tend la douleur dans les lésions nerveuses post-traumatiques est lié à des impulsions ectopiques, générées au niveau du site de la lésion nerveuse ou du ganglion de la racine dorsale (DRG). Cette hypothèse est étayée par le soulagement temporaire de la douleur suite à l'ablation chirurgicale des névromes (pousses neurales se développant à l'extrémité proximale d'un nerf sectionné) et aux blocages des nerfs périphériques.
Tableau récapitulatif de la douleur neuropathique périphérique
| Catégorie | Description | Exemples/Conditions |
|---|---|---|
| Distribution généralisée | Distribution symétrique de la douleur neuropathique affectant plusieurs zones. | - Diabète sucré, prédiabète- Infection par le VIH, lèpre- Neuropathie induite par la chimiothérapie- Syndrome de Guillain-Barré- Érythromélalgie héréditaire |
| Distribution focale | Douleur neuropathique localisée due à des lésions nerveuses spécifiques. | - Lésion nerveuse post-chirurgicale - Lésion nerveuse traumatique - Douleur du membre fantôme suite à une amputation - Neuromes, impulsions ectopiques au niveau du site de la lésion. |
Thérapeutique cannabinoïde dans la douleur neuropathique chronique
Bien que la douleur neuropathique (NP) soit une affection répandue, les traitements actuellement disponibles se limitent à la gestion des symptômes. Malgré cela, seul un patient sur trois bénéficie d'un soulagement significatif de la douleur. Des approches pharmacologiques et non pharmacologiques sont disponibles.
Le tableau ci-dessous résume les thérapies pharmacologiques recommandées.
| Ligne de traitement | Classe de médicaments | Exemples | Notes |
|---|---|---|---|
| Première ligne | Antidépresseurs tricycliques (ATC) | Amitriptyline | |
| Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) | Duloxétine, Venlafaxine | ||
| Gabapentinoïdes | Gabapentine, prégabaline | ||
| Deuxième ligne | Analgésiques opioïdes faibles | Tramadol, Tapentadol | NP périphérique uniquement |
| Deuxième ligne (pharmacologique) | Agents topiques | Plâtre de lidocaïne, patch de capsaïcine | NP périphérique uniquement |
| Troisième ligne | Opioïdes forts | Morphine, Oxycodone | NP centrale et périphérique |
| Troisième ligne | Toxine botulique de type A (BoNTA) | - | NP périphérique uniquement |
| Névralgie du trijumeau (TN) | Premier choix | Carbamazépine, Oxcarbazépine |
Défis et inefficacités :
- Des taux d'échec élevés avec les médicaments actuels, soulignant le besoin d'options thérapeutiques plus efficaces.
- Les médicaments ciblent principalement les symptômes, et non les causes sous-jacentes de la NP.
Avantages :
- Les thérapies pharmacologiques offrent une approche non invasive de la gestion de la NP pour certains patients.
- Diverses classes de médicaments permettent d'adapter le traitement aux besoins individuels et à la tolérabilité.
Options thérapeutiques non pharmacologiques :
- Thérapies interventionnelles : Blocs nerveux, injections de stéroïdes et neurostimulation pour moduler les signaux de la douleur.
- Thérapies physiques : Les massages, les ultrasons, le TENS et l'entraînement physique peuvent améliorer la perception de la douleur et la fonction.
- Thérapies psychologiques : Thérapie cognitive et comportementale (TCC) ainsi que d'autres interventions psychologiques pour aider les patients à faire face à l'impact émotionnel de la douleur chronique.
Au cours de la dernière décennie, l'intérêt pour l'utilisation du cannabis et des cannabinoïdes dans le traitement de la douleur neuropathique a considérablement augmenté, en particulier l'utilisation de cannabinoïdes synthétiques contenant uniquement du tétrahydrocannabinol (THC) et d'extraits médicinaux contenant une combinaison de THC et de cannabidiol (CBD).
Des études suggèrent que les récepteurs cannabinoïdes, en particulier CB1 et CB2, jouent un rôle dans la modulation de la douleur neuropathique, car l'activation de ces récepteurs entraîne des effets inhibiteurs sur la réponse à la douleur. Cet effet analgésique pourrait être dû à l'interaction des endocannabinoïdes, les cannabinoïdes naturels de l'organisme, avec divers autres systèmes récepteurs impliqués dans la perception de la douleur. Il s'agit notamment des récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), sérotoninergiques, adrénergiques et opioïdes, qui sont tous ciblés par les médicaments courants déjà utilisés pour traiter la douleur neuropathique.
Les cannabinoïdes :
THC :
- Réduit les symptômes de la douleur neuropathique chronique (allodynie et hyperalgésie) - agit sur les récepteurs CB1R et CB2R, réduit la libération de neurotransmetteurs (glutamate), antagoniste TRPM8, agoniste TRPA1.
- Inhibe la COX-2, ce qui entraîne une augmentation des niveaux d'AEA (anandamide) et une diminution des prostaglandines (impliquées dans la douleur inflammatoire).
- Peut provoquer des effets secondaires psychoactifs tels que l'anxiété, la désorientation, la confusion (en particulier à des doses élevées).
CBD :
- Augmente les seuils de douleur mécanique et thermique.
- Agit probablement en augmentant les niveaux d'AEA grâce à l'inhibition de la FAAH et à l'agonisme du TRPV1.
- Peut diminuer l'expression des CB1R dans les régions matricielles de la douleur.
CBN et CBC :
- Peut également jouer un rôle dans la réduction de la douleur (CBN en tant qu'agoniste CB2R, CBC inhibant la cyclooxygénase).
Autres composés du cannabis :
- Terpènes :
- Le bêta-caryophyllène (agoniste CB2R) réduit l'hyperalgésie nociceptive et l'allodynie mécanique, diminue la réactivité microgliale et la réponse inflammatoire.
- Le bêta-myrcène et l'alpha-pinène peuvent également avoir des propriétés anti-inflammatoires.
- Flavonoïdes :
- Ils ont des propriétés anti-inflammatoires et peuvent diminuer la libération de cytokines pro-inflammatoires.
Études :
- Des études portant sur le CBD et le THC isolés ont montré une certaine efficacité dans la réduction de la douleur neuropathique chez les rats.
- Des études portant sur des extraits entiers de cannabis (y compris le CBD et le THC) se sont révélées plus efficaces que des cannabinoïdes isolés pour réduire la douleur chez les rats.
- Le Sativex® (spray oromucosal contenant 1:1 CBD:THC) s'est avéré plus efficace pour traiter les douleurs neuropathiques chroniques que le THC synthétique (Dronabinol) lors d'essais sur l'homme.
- Une étude utilisant Sativex® a montré une diminution de l'intensité de la douleur et une amélioration du bien-être du patient (y compris une réduction du stress, de la dépression et de l'anxiété) chez des patients souffrant de douleurs neuropathiques et mixtes.
- La consommation de cannabis peut conduire à une diminution significative ou à l'élimination des opioïdes nécessaires au traitement de la douleur.
Points importants :
- L'effet d'entourage : L'action synergique de plusieurs composés du cannabis peut être plus efficace que des cannabinoïdes isolés.
- Des recherches supplémentaires sont nécessaires, en particulier des essais cliniques de haute qualité.
- Des effets indésirables peuvent survenir, le plus souvent légers à modérés et liés au dosage de THC (sécheresse de la bouche, vertiges, fatigue). Les effets psychoactifs sont moins fréquents.
Références
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Campos, R.M.P., Aguiar, A.F.L., Paes-Colli, Y., Trindade, P.M.P., Ferreira, B.K., de Melo Reis, R.A. et Sampaio, L.S. (2021). Cannabinoid Therapeutics in Chronic Neuropathic Pain : From Animal Research to Human Treatment. Frontiers in Physiology, [en ligne] 12. doi:https://doi.org/10.3389/fphys.2021.785176.
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Szok, D., Tajti, J., Nyári, A. et Vécsei, L. (2019). Approches thérapeutiques pour la douleur neuropathique périphérique et centrale. Behavioural Neurology, [en ligne] 2019, p.8685954. doi:https://doi.org/10.1155/2019/8685954.
Essais cliniques
| Titre de l'étude | URL de l'étude | Statut de l'étude | Conditions | Type d'étude | Localisation des sites |
|---|---|---|---|---|---|
| Effets des cannabinoïdes sur le système de modulation de la douleur | https://clinicaltrials.gov/study/NCT02560545 | INCONNU | Douleur neuropathique | INTERVENTIONNEL | Institut de la douleur, Centre médical de Tel Aviv, Tel Aviv, Israël |
| Effet des cannabinoïdes sur la douleur chez les patients atteints de la maladie de Fabry | https://clinicaltrials.gov/study/NCT04820361 | RECRUTEMENT | Douleur neuropathique | INTERVENTIONNEL | Hôpital universitaire de Zürich USZ, Zürich, Suisse |
| Sativex pour le traitement de la douleur neuropathique induite par la chimiothérapie | https://clinicaltrials.gov/study/NCT00872144 | COMPLÉTÉ | Douleur neuropathique | INTERVENTIONNEL | Queen Elizabeth II Health Sciences Centre, Pain Management Unit, Halifax, Nouvelle-Écosse, B3H 2Y9, Canada |
| Effet du cannabis et des endocannabinoïdes sur la douleur neuropathique liée au VIH | https://clinicaltrials.gov/study/NCT03099005 | COMPLÉTÉ | Cannabis | Neuropathie liée au VIH | Syndrome douloureux |
| Registre d'observation de la sécurité du Sativex® après sa mise sur le marché | https://clinicaltrials.gov/study/NCT02073474 | COMPLÉTÉ | Sclérose en plaques | Diabète | Le cancer |
| Essai de preuve de concept de dérivés du cannabis dans la douleur neuropathique | https://clinicaltrials.gov/study/NCT05351801 | ACTIF_NON_RECRUTEMENT | Douleur neuropathique diabétique | INTERVENTIONNEL | VA San Diego Healthcare System, San Diego, CA, San Diego, California, 92161-0002, États-Unis |
| Essai de Dronabinol et de cannabis vaporisé dans la lombalgie chronique | https://clinicaltrials.gov/study/NCT02460692 | COMPLÉTÉ | Cannabis | Lombalgie | Douleur neuropathique |
