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La maladie de Parkinson et le cannabis médical
La maladie de Parkinson (MP) est le trouble du mouvement neurodégénératif le plus courant et la deuxième maladie neurodégénérative après la maladie d'Alzheimer. Elle touche entre 2 et 3 % de la population âgée de 65 ans ou plus.
La composante "troubles du mouvement" de la maladie de Parkinson est bien connue, en particulier en ce qui concerne les tremblements. Cependant, d'autres symptômes moteurs tels que la rigidité, la bradykinésie/akinésie (lenteur des mouvements/perte de mouvements musculaires volontaires) et l'instabilité posturale sont également présents.
Ces dernières années, la recherche a montré qu'une myriade de caractéristiques non motrices, telles que les troubles cognitifs, les dysfonctionnements autonomes, les troubles du sommeil, la dépression et l'hyposmie (perte de l'odorat), sont également présentes. En outre, la composante non motrice semble précéder de plusieurs années les symptômes du mouvement et affecte de nombreux systèmes organiques, comme les systèmes gastro-intestinal et génito-urinaire, entraînant une constipation et un dysfonctionnement urinaire. Parmi les autres symptômes précoces, citons le trouble du comportement en sommeil à mouvements oculaires rapides, l'hypotension orthostatique (chute de la tension artérielle en position debout ou assise), la somnolence diurne excessive et la dépression. Cependant, les patients omettent souvent de divulguer ces informations lors des consultations médicales, soit par gêne, soit parce qu'ils ne savent pas que ces symptômes peuvent être liés à la maladie de Parkinson.
Les facteurs de risque de la maladie de Parkinson (MP) comprennent l'âge, le sexe, les hommes étant plus sensibles que les femmes, ainsi que des facteurs environnementaux tels que l'exposition à certains pesticides et le fait de résider dans des zones rurales, qui ont également été associés à un risque accru de MP. Des toxines comme le MPTP, une toxine synthétique, et l'annonacine, une toxine naturelle présente dans certains fruits de la famille des Annonacées, peuvent endommager les cellules cérébrales de la substantia nigra pars compacta (abrégée en nigrostriatal ou SNc), une partie du tronc cérébral chargée de relayer les signaux entre le cerveau et le corps, joue un rôle essentiel dans le contrôle des mouvements) et induire une forme de parkinsonisme qui diffère légèrement du type classique. En outre, des niveaux élevés de manganèse, de trichloréthylène et de monoxyde de carbone peuvent également entraîner un syndrome de type parkinsonien.
Maladie de Parkinson et cannabinoïdes
Physiopathologie de la maladie de Parkinson
Comme indiqué précédemment, l'une des caractéristiques de la MP est la perte de neurones dans des zones spécifiques de la substantia nigra, mais aussi l'accumulation intracellulaire d'α-synucléine.
Aux premiers stades de la maladie de Parkinson, les lésions neuronales sont limitées à une partie spécifique de la substantia nigra (ainsi nommée en raison du pigment contenu dans ces neurones, appelé neuromélanine, dont l'aspect est similaire à celui de la mélanine cutanée), appelée région ventrolatérale. Cette région abrite des neurones dopaminergiques pigmentés, essentiels au contrôle des mouvements. Les autres neurones dopaminergiques du mésencéphale sont relativement épargnés à ce stade, car la perte estimée de cellules dans ces groupes est directement corrélée au pourcentage de pigments de neuromélanine qu'ils contiennent.
La protéine α-synucléine se trouve principalement dans le cerveau où elle joue un rôle clé dans la communication neuronale via les vésicules synaptiques, la régulation de la dopamine et la fonction des microtubules. Dans la MP, une accumulation d'a-synucléine mal repliée se trouve dans des inclusions intra-cytoplasmiques appelées corps de Lewy (Lbs). En raison du mauvais repliement, elle devient insoluble et forme des agrégats amyloïdes riches en feuillets b qui s'accumulent et forment des inclusions intracellulaires, perturbant finalement les fonctions mitochondriales, lysosomales et protéasomales, endommageant les membranes biologiques et le cytosquelette, ce qui conduit à la dégénérescence neuronale.
Bien que ni la perte de neurones dopaminergiques pigmentés ni le dépôt d'α-synucléine dans les neurones ne soient exclusifs de la maladie de Parkinson, ils permettent de poser un diagnostic définitif de MP idiopathique lorsqu'ils sont combinés.
Génétique
Alors que la MP idiopathique est probablement causée par la combinaison de facteurs génétiques et environnementaux, des mutations dans des gènes spécifiques hérités des parents peuvent également entraîner la maladie de Parkinson.
Le gène SNCA codant pour l'alpha-synucléine a été la première cause génétique identifiée de la maladie de Parkinson, et A53T la première mutation pathogène identifiée pour SNCA. La mutation du gène modifie la séquence de la protéine, ce qui se traduit par une variante plus susceptible de se déformer et de s'agréger. D'autres mutations pathogènes de SNCA peuvent affecter la quantité d'a-synucléine ou modifier ses modifications post-transcriptionnelles, et/ou son interaction avec d'autres organites cellulaires et systèmes de transport. L'altération de la fonction mitochondriale en est un exemple.
Mécanismes mitochondriaux altérés dans la maladie de Parkinson (MP)
| Gène | Fonction | Dommages causés | Conséquence | Rôle dans la DP |
|---|---|---|---|---|
| PINK1 | Contrôle de la qualité mitochondriale (sérine/thréonine kinase) | Ne marque pas les mitochondries endommagées | Altération de la mitophagie (élimination des mitochondries endommagées) | Contribue au dysfonctionnement mitochondrial dans la MP |
| Parkin | Contrôle de la qualité mitochondriale (E3 ubiquitine ligase) | Ne peut être recrutée par PINK1 pour éliminer les mitochondries endommagées | Identique à PINK1 | |
| LRRK2 (mutant) | Autophagie (clairance cellulaire) | Intervient dans l'autophagie, ralentit la dégradation de l'alpha-synucléine | Conduit à l'accumulation d'alpha-synucléine, une caractéristique de la maladie de Parkinson | |
| GBA1 | Enzyme lysosomale (glucocérébrosidase) | Capacité réduite à métaboliser le glucosylcéramide | Dysfonctionnement lysosomal, accumulation de substances toxiques | Le plus important facteur de risque génétique connu pour la MP |
| LRP10 | Trafic de protéines entre compartiments cellulaires | Inconnu | Peut contribuer à la formation de corps de Lewy, une caractéristique de la pathologie de la maladie de Parkinson dans certains cas. |
Cannabinoïdes
La plante de cannabis, Cannabis sativa, est riche en composés chimiques appelés phytocannabinoïdes. À ce jour, plus d'une centaine ont été identifiés, le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) étant le plus important et responsable des effets psychoactifs de la marijuana. Le cannabidiol (CBD), le deuxième composant le plus abondant, n'est pas psychotrope.
Ces cannabinoïdes d'origine végétale imitent le système endocannabinoïde naturel de l'organisme. L'anandamide et le 2-arachidonylglycérol (2-AG) sont des exemples d'endocannabinoïdes produits par le corps humain. Les phytocannabinoïdes et les endocannabinoïdes interagissent avec les récepteurs cannabinoïdes, en particulier CB-1 et CB-2. Ces récepteurs sont considérés comme les composants les plus importants du système ECS.
En interagissant avec les récepteurs, les cannabinoïdes agissent comme un système de rétroaction, en particulier dans le striatum (un noyau dans les ganglions basaux sous-corticaux du cerveau antérieur), affectant la quantité de dopamine libérée par les neurones dopaminergiques. Les cannabinoïdes peuvent également améliorer les effets du GABA (un neurotransmetteur inhibiteur) dans les ganglions de la base, réduisant les signaux excitateurs vers les neurones dopaminergiques et supprimant l'impulsion excitatrice dans les neurones dopaminergiques via l'activation du CB-1 au niveau des synapses glutamatergiques. Ces mécanismes contribuent à réduire les mouvements involontaires (dyskinésie) dans la maladie de Parkinson.
Des études précliniques indiquent également l'existence de mécanismes neuroprotecteurs et d'effets d'amélioration du mouvement obtenus par :
- Amélioration du GABA : Les cannabinoïdes peuvent amplifier les effets inhibiteurs du GABA dans le cerveau, entraînant une activité générale plus calme et réduisant potentiellement les tremblements ou les mouvements incontrôlables.
- Augmentation de la libération d'acétylcholine : Les cannabinoïdes pourraient stimuler la libération d'acétylcholine, un autre neurotransmetteur impliqué dans le contrôle des mouvements. Cela pourrait contribuer à compenser le déficit en acétylcholine observé dans la maladie de Parkinson.
Des études indiquent que le système endocannabinoïde (ECS) est plus actif dans la MP, avec une augmentation des récepteurs et des molécules cannabinoïdes. Cela suggère que le système cannabinoïde de l'organisme pourrait essayer de contrecarrer le processus de la maladie.
- Il a été démontré que les cannabinoïdes, comme le THC, protègent les neurones dopaminergiques de la dégénérescence dans les modèles animaux de la maladie de Parkinson.
- Les cannabinoïdes ont également des propriétés anti-inflammatoires qui pourraient contribuer à prévenir la perte progressive des neurones dopaminergiques.
- Les cannabinoïdes améliorent la fonction motrice dans les modèles de la maladie de Parkinson, certaines études montrant une réduction des tremblements, de l'akinésie (difficulté à initier un mouvement) et des déficiences motrices.
Effets pharmacologiques démontrés par les cannabinoïdes dans divers modèles de la maladie de Parkinson et d'autres maladies
| Composé | Modèle | Profil d'activité |
|---|---|---|
| Oleoylethanolamide (OEA) | Modèle 6-OHDA de la maladie de Parkinson chez la souris | Réduction des symptômes et des marqueurs de la dyskinésie |
| Extrait oral de cannabinoïdes (OCE) | Patients dyskinétiques atteints de MP | Inefficace pour le traitement des dyskinésies |
| Cannabis (fumé) | Patients atteints de MP | Amélioration des tremblements, de la rigidité, de la bradykinésie, du sommeil et de la douleur |
| WIN-55,212-2 | Modèle de fluctuation motrice de la MP induite par la L-DOPA | Réduit les mouvements involontaires anormaux |
| OEA et Palmitoylethanolamide (PEA) | Neuroinflammation induite par le LPS chez le rat | Réduit le stress oxydatif et nitrosatif |
| WIN-55, 212-2 et HU-210 | Neuroinflammation induite par le LPS chez le rat | Protège les neurones, inhibe la réponse inflammatoire |
| THC | Neurotoxicité induite par le MPP+, la lactacystine et le paraquat | Protège les neurones |
| THCA, THC et CBD | Cytotoxicité induite par le MPP | Protège les neurones et a des effets antioxydants |
| WIN-55,212-2 | Mouvements involontaires anormaux induits par la L-DOPA | Amélioration des symptômes |
| WIN-55,212-2 | Cytotoxicité induite par le PSI | Protège les cellules |
| WIN-55, 212-2 et HU-210 | Modèle MPTP de la maladie de Parkinson | Protège les neurones, réduit l'inflammation, améliore la fonction motrice |
| (9)-THCV | Lésions unilatérales de 6-OHDA chez le rat | Améliore la fonction motrice et protège les neurones |
| (9)-THCV | Modèle LPS de la maladie de Parkinson chez la souris | Réduit l'inflammation et protège les neurones |
| AM251 et HU210 | Modèle de dyskinésie induite par la lévodopa | HU210 réduit certains mouvements anormaux |
| WIN-55,212-2 | Modèle MPTP de la maladie de Parkinson | Protège les neurones |
| Rimonabant | Lésions unilatérales de 6-OHDA | Améliore la fonction motrice |
| JWH015 | Modèle MPTP de la maladie de Parkinson | Réduit l'inflammation |
| Vecteur adénoviral renforcé pour l'expression du récepteur CB1 | Modèle R6/2 de la maladie de Huntington | Protège les neurones et améliore leur fonctionnement |
| CBD | Modèle 3NP de la maladie de Huntington | Protège les neurones |
| CBD | Modèle 6-OHDA de la maladie de Parkinson | Augmente les enzymes antioxydantes |
| Différents cannabinoïdes | Différents modèles | Effets antioxydants potentiels |
| Cannabinoïdes | Différents modèles | Peut réduire la neuroinflammation |
| CBD | Modèle β-amyloïde de la maladie d'Alzheimer | Protège les neurones et favorise la croissance de nouveaux neurones |
| JWH-133 | Modèle AβPP/PS1 de la maladie d'Alzheimer | Réduit l'inflammation et l'accumulation de protéines anormales |
| Sativex | Modèle de la maladie d'Alzheimer surexprimant la protéine Tau | Réduit l'inflammation et les radicaux libres |
| MDA7 | Modèle de la maladie d'Alzheimer induite par l'Aβ | Réduit l'inflammation, favorise l'élimination des protéines, améliore la mémoire |
| CBG | Modèle 3NP de la maladie de Huntington | Améliore la fonction motrice, protège les neurones, réduit l'inflammation |
| HU210 | Modèle de mutation de la huntingtine | Protège les cellules |
| ACEA, HU-308 et CBD | Modèle malonate de la maladie de Huntington | Réduit l'inflammation |
Abréviations : LPS = lipopolysaccharide ; 6-OHDA = 6-hydroxydopamine ; PSI = inhibiteur du protéasome ; 3NP = acide 3-nitropropionique ; MPP+ = 1-méthyl-4-phénylpyridinium ; SN = substantia nigra ; TH = tyrosine hydroxylase
Références
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Stampanoni Bassi, M., Sancesario, A., Morace, R., Centonze, D. et Iezzi, E. (2017). Les cannabinoïdes dans la maladie de Parkinson. Cannabis and Cannabinoid Research, 2(1), pp.21-29. doi:https://doi.org/10.1089/can.2017.0002.
Essais cliniques
L'huile de cannabis contre la douleur dans la maladie de Parkinson,
https://clinicaltrials.gov/study/NCT03639064,Parkinson Disease,INTERVENTIONAL
Effet du cannabis médical sur les symptômes non moteurs de la maladie de Parkinson
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05106504,”Bladder,Overactive|Parkinson Disease”,OBSERVATIONAL
Les résultats imposent une intégration nationale du cannabis en tant que médicament
https://clinicaltrials.gov/study/NCT03944447,Chronic Pain|Chronic Pain Syndrome|Chronic Pain Due to Injury|Chronic Pain Due to Trauma|Fibromyalgia|Seizures|Hepatitis C|Cancer|Crohn Disease|HIV/AIDS|Multiple Sclerosis|Traumatic Brain Injury|Sickle Cell Disease|Post Traumatic Stress Disorder|Tourette Syndrome|Ulcerative Colitis|Glaucoma|Epilepsy|Inflammatory Bowel Diseases|Parkinson Disease|Amyotrophic Lateral Sclerosis|Chronic Traumatic Encephalopathy|Anxiety|Depression|Insomnia|Autism|Opioid-use Disorder|Bipolar Disorder|Covid19|SARS-CoV Infection|COVID-19|Corona Virus Infection|Coronavirus,INTERVENTIONAL
Les cannabinoïdes dans le traitement de la maladie de Parkinson : Résultats d'essais cliniques et d'études observationnelles
| Cannabinoïde | Conception de l'étude | Effets sur la maladie de Parkinson | Résultats |
| Nabilone (cannabinoïde synthétique) | ECR (en double aveugle, contrôlé par placebo) | Dyskinésie induite par la lévodopa (LID) | Réduction de la gravité et de la durée de la LID |
| Cannador (extrait de cannabis avec THC et CBD) | ECR (en double aveugle, contrôlé par placebo) | LID, fonction motrice, qualité de vie, sommeil, douleur, parkinsonisme global | Pas d'effet significatif sur le LID ou la plupart des autres mesures |
| Anandamide (cannabinoïde endogène) | RCT | Symptômes moteurs, LID | Pas d'effet significatif |
| CBD | RCT | Symptômes moteurs, LID, parkinsonisme global, bien-être, qualité de vie | Résultats mitigés ; certaines études ont montré une amélioration du bien-être et de la qualité de vie, mais un effet limité sur les symptômes moteurs. |
| CBD | RCT (crossover) | Anxiété, tremblements | Réduction de l'anxiété, pas d'effet sur les tremblements |
| Nabilone | RCT | Mentation, comportement, humeur, symptômes moteurs, parkinsonisme global, qualité de vie, sommeil, douleur | Amélioration de la mentalité, du comportement et de l'humeur ; pas d'effet clair sur les symptômes moteurs |
| Cannabis (observation) | Observation (questionnaire rétrospectif) | Symptômes moteurs, parkinsonisme général, dyskinésie, douleur | Amélioration autodéclarée de certains aspects, mais généralisation limitée |
| CBD (observation) | Observationnel (pilote ouvert) | Psychose, symptômes moteurs, dyskinésie, parkinsonisme général | Amélioration de la psychose ; effet limité sur les symptômes moteurs |
| Cannabis (observation) | Observationnel (ouvert) | Symptômes moteurs, symptômes non moteurs | Amélioration des symptômes moteurs pour certains, pas d'effet pour d'autres |
| Cannabis (observation) | Observation (questionnaire rétrospectif) | Qualité de vie, humeur, sommeil, énergie, symptômes moteurs | Amélioration autodéclarée de certains aspects, mais généralisation limitée |
| Cannabis (observation) | Observationnel (ouvert) | Douleur, symptômes moteurs | Réduction de la douleur chez certains, amélioration des symptômes moteurs chez d'autres |
| Cannabis (observation) | Observation (questionnaire rétrospectif) | Symptômes moteurs, symptômes non moteurs | Amélioration autodéclarée de certains aspects, mais généralisation limitée |
| Cannabis (observation) | Observation (questionnaire rétrospectif) | Symptômes moteurs, symptômes non moteurs | Amélioration autodéclarée de certains aspects, mais généralisation limitée |
| Huile de cannabis (observation) | Observation (questionnaire rétrospectif) | Symptômes moteurs, symptômes non moteurs | Amélioration autodéclarée de certains aspects, mais généralisation limitée |
| Cannabis (observation) | Observation (questionnaire rétrospectif) | Symptômes moteurs, symptômes non moteurs | Amélioration autodéclarée de certains aspects, mais généralisation limitée |
